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PORFIRIA

PORFIRIA EN NIÑOS

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PORFIRIA HEPATOERITROPOYETICA (PHE)

Es similar a la porfiria eritropoyética congénita (PCE), pero también presenta características eritropoyéticas y generalmente se presenta con lesiones cutáneas ampollosas, hipertricosis, cicatrización y orina roja en la lactancia o la niñez.

Diagnóstico. Las porfirinas se encuentran aumentadas en hígado, plasma, orina y heces. El ALA urinario puede estar discretamente aumentada, pero el PBG es normal. Las porfirinas urinarias son fundamentalmente uroporfirina y 7-carboxilato porfirina, junto con menores cantidades de coproporfírina y 5-y 6- carboxilato porfirinas. Las porfirinas plasmáticas también se encuentran aumentadas de acuerdo con un modelo semejante al urinario. Las isocoproporfirinas fecales se encuentran aumentadas y en ocasiones también lo están en plasma y orina. El hallazgo de isocoproporfirinas aumentadas permite diagnosticar un déficit de URO descarboxilasa hepática.
La PCT de tipo II y la PHE se pueden diferenciar mediante el hallazgo de una actividad reducida de URO descarboxilasa en los eritrocitos. La actividad de la URO descarboxilasa hepática, eritrocitaria y en cultivo de fibroblastos cutáneos en la PCT de tipo II es aproximadamente el 50 % de la normal en los sujetos con afectación clínica y en los miembros de la familia con enfermedad latente. En la PHE, la actividad de la URO descarboxilasa es del 3 al 28 % de la normal. Se han identificado diversas mutaciones puntuales en la región de codificación del gen de la URO descarboxilasa en pacientes no relacionados con PCT de tipo II y PHE. El hierro hepático contribuye al desarrollo de los tipos esporádico y familiar de la PCT. En las formas familiares (tipos II y III), el hierro inhibe la enzima residual normal, de manera que la actividad enzimática en el hígado es menor del 50 % de la normal.
En la PCT de tipo I, el descenso de actividad de la URO descarboxilasa no se acompaña de un descenso en la concentración de la proteína enzimática, lo que indica que la enzima está presente en una forma inactivada y la actividad de la URO descarboxilasa hepática aumenta gradualmente tras la remisión inducida por flebotomía.
Tratamiento. El alcohol, los estrógenos, los suplementos de hierro y los fármacos que contribuyen a la exacerbación de la enfermedad se deben evitar siempre que sea posible, aunque ello no siempre conduce a una mejoría. Casi siempre se puede lograr una respuesta completa mediante flebotomías repetidas, para reducir el hierro hepático. Se puede eliminar una unidad de sangre (450 mL) cada una o dos semanas. Dado que la sobrecarga de hierro no suele ser elevada, puede producirse la remisión después de cinco o seis flebotomías solamente. La concentración de hemoglobina o el hematócrito y la ferritina plasmática se deben medir de forma continuada, para evitar el desarrollo de un déficit de hierro y anemia. Tras la remisión, las flebotomías no son necesarias si la concentración de ferritina vuelve a cifras normales. Las recidivas se tratan con éxito mediante flebotomías adicionales.
La PCT se puede tratar también con cloroquina o hidroxicloroquina. Ambas forman complejos con las porfirinas en exceso y favorecen su excreción. Se deben administrar dosis bajas (p. ej., 125 mg de fosfato de cloroquina dos veces por semana), ya que las dosis estándar pueden inducir un aumento transitorio y en ocasiones importante en la fotosensibilidad y el daño hepatocelular. Puede ser recomendable el uso de técnicas de imagen para excluir la complicación de carcinoma hepatocelular. El tratamiento de la PCT en pacientes con nefropatía en fase terminal se facilita mediante la administración de eritropoyetina.


COPROPORFIRIA HEREDITARIA (CPH).

Esta porfiria hepática se debe al déficit de COPRO oxidasa y se hereda como rasgo autosómico dominante. En ocasiones aparece fotosensibilidad. Se han informado algunos casos de CPH homocigota.

Manifestaciones clínicas. La CPH resulta influida por los mismos factores que ocasionan los ataques en la PAL La enfermedad se encuentra latente antes de la pubertad y los síntomas son más frecuentes en las mujeres. Los síntomas neuroviscerales y otras manifestaciones clínicas son virtualmente idénticos a los de la PAL La fotosensibilidad puede parecerse a la de la PCT y la PV. Las lesiones cutáneas pueden iniciarse en la infancia en los casos homocigotos.
Diagnóstico. La coproporfirina se encuentra notablemente aumentada en la orina y las heces mientras la enfermedad es sintomática y, en ocasiones, cuando no existen síntomas. El ALA y el PBG urinarios se encuentran aumentados durante los ataques agudos, pero pueden normalizarse cuando los síntomas desaparecen. Aunque el diagnóstico se puede confirmar con la determinación de la actividad de la COPRO oxidasa, no existen ensayos ampliamente disponibles y se necesitan células distintas de los eritrocitos.
Tratamiento. Los ataques de síntomas neurológicos se tratan igual que en la PAI La flebotomía y la cloroquina no son eficaces en los pacientes con lesiones cutáneas.


PORFIRIA VARIEGATA (PV).

Esta porfiria hepática se debe al déficit de actividad de la FROTO oxidasa. Se hereda como rasgo autosómico dominante y se puede presentar con síntomas neurológicos, fotosensibilidad, o ambos.

Manifestaciones clínicas. Los signos y síntomas neuroviscerales se presentan después de la pubertad y resultan imposibles de diferenciar de los de la PAI o la CPH (véase con anterioridad). Los ataques son provocados por los mismos fármacos, hormonas esteroideas y factores nutricionales que en la PAL. Los síntomas cutáneos son más frecuentes que en la CPH pero generalmente aparecen con independencia de los síntomas neuroviscerales. Dado que resulta imposible diferenciar las lesiones cutáneas de la PV, CPH y PCT mediante exploración o biopsia, estas enfermedades se deben diagnosticar con la determinación de las porfirinas y sus precursores en sangre, orina y heces.
La PV es especialmente frecuente en Sudáfrica, donde tres de cada mil blancos presentan dicho trastorno. La mayoría son descendientes de una pareja emigrada desde Holanda a Sudáfrica en 1688. Se ha descrito una PV homocigota, en la que se detectaron fotosensibilidad, síntomas neurológicos y trastornos del desarrollo, como retraso del crecimiento, durante la lactancia y la niñez. Todos los casos presentaron concentraciones de cinc protoporfirina en los eritrocitos, un hallazgo característico en todas las porfirias homocigotas descritas hasta ahora.
La porfiria doble, que consiste en la aparición simultánea de PV y PCT familiar, se ha descrito en varios parientes. La porfiria Chester se describió en una familia numerosa de Gran Bretaña, cuyos miembros presentaron ataques agudos de porfiria y signos de déficit tanto de FROTO oxidasa como de HMB sintetasa. No se observó fotosensibilidad. No está claro si la porfiria Chester es una variante de PV o PAL Diagnóstico. Cuando la PV es sintomática, se encuentran aumentadas la protoporfirina fecal y la coproporfirina urinaria. El ALA y el PBG en orina se encuentran aumentados durante los ataques agudos. Las porfirinas plasmáticas están aumentadas, sobre todo cuando existen lesiones cutáneas. La PV se puede diferenciar fácilmente del resto de las porfirias mediante el estudio del espectro de emisión de fluorescencia de las porfirinas plasmáticas, con un pH neutro. Este método resulta especialmente útil para diferenciar la PV de la PCT.
Los estudios de actividad de la FROTO oxidasa en los cultivos de fibroblastos o linfocitos no se encuentran ampliamente disponibles. Se pueden diagnosticar algunos casos latentes de PV con la medición de las porfirinas fecales en los familiares de los pacientes con PV.
Tratamiento. Los ataques agudos se tratan con hematina, como en la PAL Aparte de evitar la exposición al sol, existen pocas medidas eficaces para tratar las lesiones cutáneas. No resultan útiles los betacarotenos, la flebotomía ni la cloroquina.



PORFIRIA ERITROPOYETICA CONGENITA (PEC).

Esta porfiria autosómica recesiva, conocida también como enfermedad de Gunther, se debe al déficit de URO sintetasa y se asocia con anemia hemolítica y lesiones cutáneas. La PCE se caracteriza por acumulación de los isómeros de tipo I de uroporfirina y coproporfirina.

Manifestaciones clínicas. La fotosensibilidad cutánea suele ser intensa y comienza en la lactancia precoz. La piel de las zonas expuestas al sol es friable. Las ampollas y las vesículas tienden a romperse e infectarse. Son característicos el engrasamiento de la piel, la hipo e hiperpigmentación focal y la hipertricosis de la cara. La infección secundaria puede producir desfiguración de la cara y las manos. Las porfirinas se depositan en los dientes y los huesos. Como consecuencia, los dientes son de color marrón rojizo y fluorescentes ante la exposición a la luz ultravioleta de mayor longitud de onda. La hemolisis se debe probablemente a un incremento notable en las porfirinas eritrocitarias y causa a esplenomegalia. Existe una forma más leve de la enfermedad, que se presenta en la edad adulta.
Diagnóstico. Se acumulan uroporfirina y coproporfirina (sobre todo el isómero I) en médula ósea, eritrocitos, plasma, orina y heces. El diagnóstico se debe confirmar mediante la demostración de un déficit notable de actividad de la URO sintetasa. La enfermedad se puede detectar en la vida intrauterina al medir las porfirinas en el líquido amniótico y la actividad de la URO sintetasa en células amnióticas o vellosidades coriónicas en cultivo. El análisis molecular de los alelos mulantes de más de 20 pacientes no relacionados ha mostrado la presencia de reorganizaciones génicas, un defecto de procesado de ARNm y diversas mutaciones concretas que causan sustituciones de aminoácidos.
Tratamiento. Las transfusiones de sangre capaces de suprimir la eritropoyesis parecen ser la forma de tratamiento más eficaz, aunque presentan la complicación de sobrecarga de hierro. La esplenectomía puede reducir la hemolisis y disminuye la necesidad de transfusiones. Es importante evitar el sol y los traumatismos menores sobre la piel. Los beta-arotenos pueden tener algún valor. Las infecciones bacterianas sobreañadidas se deben tratar precozmente. Se ha informado de un trasplante de médula ósea en un solo paciente, que posteriormente murió por complicaciones del trasplante.



PROTOPORFIRIA ERITROPOYETICA (PPE).

Esta enfermedad se debe al déficit parcial de ferroquelatosa y se hereda como un rasgo autosómico dominante. La protoporfirina se acumula en las células eritroides y el plasma se elimina en la bilis y las heces. La PPE es la porfiria eritropoyética más frecuente y, después de la PCT, la segunda porfiria más frecuente.

Manifestaciones clínicas. La fotosensibilidad cutánea suele comenzar durante la infancia. Los síntomas cutáneos de la PPE difieren de los de otras porfirias. Las lesiones vesiculares son poco frecuentes. Pocos minutos después de la exposición al sol aparecen enrojecimiento, hinchazón, quemazón y picor, que se asemejan al angioedema. Los síntomas pueden parecer desproporcionados en relación con las lesiones cutáneas visibles. Las vesículas y las ampollas se encuentran ausentes o son escasas y se presentan sólo en el 10 % de los casos. Las lesiones cutáneas crónicas comprenden liquenificación, pseudovesículas curtidas, engrosamiento labial y lesiones cutáneas. Es rara la cicatrización intensa, así como los trastornos de pigmentación, la friabilidad y el hirsutismo.
La primera fuente de protoporfirinas en exceso son los reticulocitos de la médula ósea. La protoporfírina eritrocitaria se encuentra libre (no forma complejos con el cinc) y se une fundamentalmente a la hemoglobina. La protoporfírina plasmática se une a la albúmina. La hemolisis y la anemia suelen estar ausentes o son leves.
La función hepática suele ser normal. Sin embargo, en algunos pacientes la acumulación de protoporfirinas da lugar a hepatopatía crónica, que puede progresar a insuficiencia hepática y muerte.
Las complicaciones hepáticas pueden estar precedidas por concentraciones crecientes de protoporfirina eritrocitaria y plasmática y probablemente se deben, en parte, a la acumulación de protoporfirinas en el hígado. La protoporfirina es insoluble, forma estructuras cristalinas en los hepatocitos y reduce el flujo de bilis hepática. Algunos pacientes presentan cálculos compuestos al menos en parte por protoporfirina.
Algunos heterocigotos obligados son asintomáticos y presentan escaso o ningún aumento de las protoporfirinas eritrocitarias. Por tanto, existen variedades fenotípicas en esta enfermedad. Diagnóstico. Las concentraciones de protoporfirina se encuentran aumentadas en médula ósea, eritrocitos circulantes, plasma, bilis y heces. La porfírina y sus precursores en orina son normales. Se puede demostrar la disminución de actividad de la ferroquelatasa en cultivos de linfocitos o fibroblastos.
Tratamiento. El betacaroteno oral (Hoffman-LaRoche) (120 a 180 mg/día) mejora la tolerancia al sol en muchos pacientes. El ajuste de la dosis puede ser necesario para mantener la concentración plasmática de carotenos en el intervalo recomendado de 10a 15 umol/L (600 a 800 ug/dL). El único efecto colateral es la pigmentación ligera de la piel debido a la carotenemia. Los efectos beneficiosos de los betacarotenos comprenden la supresión del oxígeno libre o los radicales libres.
Por desgracia, este fármaco parece ser menos eficaz en otro tipo de porfirias, asociadas con fotosensibilidad.